Является самым густонаселённым городом штата. Город размещен на высоте метров над уровнем моря. Его же именованием назван католический собор городка. Потоси было добавлено в честь богатой боливийской шахты в этом городке. Люди верили, что в данной шахте так много золота, что можно было из него выстроить мост от Боливии до Испании.
Опосля этого в мексиканском местечке Серро-де-Сан-Педро , что неподалеку от Сан-Луис-Потоси, было найдено так много золота, что его здесь же сблизили с наикрупнейшими в мире серебряными рудниками Потоси сейчас в Боливии и окрестили город в честь данной для нас шахты. Город был основан в году испанцем по имени Мигель Кальдера. В доиспанское время местности, на которых размещен город, были заселены чичимеками и отоми. Они описываются как одичавшие и чрезвычайно воинственные народы, нередко воевавшие меж собой.
